Del I:Mysteriet om Red-Headed League
* Introduktionen af Sherlock Holmes og Dr. Watson: Historien begynder med, at Watson, der for nylig blev udskrevet fra hæren, søger efter logi i London. Han møder Sherlock Holmes, en genial, men excentrisk detektiv, der har ry for at løse tilsyneladende umulige sager.
* The Red-Headed League: En rødhåret mand ved navn Jabez Wilson besøger Holmes med en mærkelig historie. Han blev rekrutteret til en mystisk organisation kaldet Red-Headed League, hvor han skulle bruge fire timer om dagen på at kopiere passager fra en gammel bog. Han blev pludselig afskediget, da ligaen på uforklarlig vis blev opløst.
* Holmes undersøger: Holmes, fascineret af den usædvanlige sag, efterforsker Red-Headed League. Han udleder, at ligaen var en list, en måde at holde Wilson væk fra sin arbejdsplads, mens en anden røvede en bank.
* Opdagelsen af forbrydelsen: Forbrydelsen viser sig at være et røveri af en bankfilial i kælderen på Wilsons arbejdsplads.
* Anholdelsen af de kriminelle: Holmes, ved hjælp af sine deduktive kræfter og viden om forbrydelsen, identificerer gerningsmændene:et par udspekulerede kriminelle, John Clay og hans partner, som havde brugt Red-Headed League til at distrahere Wilson.
Del II:The Sign of Four
* Introduktionen af Mary Morstan: Watson introducerer Holmes for Mary Morstan, en ung kvinde, der søger Holmes' hjælp. Hun har modtaget anonyme perlegaver i de sidste syv år og har nu et mystisk brev, der inviterer hende til at møde en mystisk person.
* Mysteriet om den forsvundne skat: Marys far var en militærofficer, der forsvandt sporløst. Hun mener, at perlerne er forbundet med hans forsvinden og en tabt skat.
* Forfølgelsen af de kriminelle: Holmes opdager, at perlerne er forbundet med en stjålet skat fra Agra-skatkammeret. Han, Watson og Mary følger spor efterladt af et brev og sporer forbryderne til Londons havne.
* Jagten på Themsen: Forbryderne, ledet af Jonathan Small, forsøger at flygte med båd på Themsen. En spændende jagt følger, hvor Watson og Holmes forfølger dem.
* Afsløringen af skurken: Small og hans medskyldige, Tonga, bliver fanget, men Small afslører en tragisk baghistorie. Hans tidligere kammerat, Thaddeus Sholto, havde stjålet skatten og holdt den skjult.
* Den endelige konfrontation: Historiens klimaks finder sted i Thaddeus Sholtos hus. Small og Tonga angriber familien Sholto, men konfrontationen ender med Smalls anholdelse og en tragisk afsløring om den forsvundne skat.
Opløsningen af mysteriet: Til sidst afsløres sandheden om den stjålne skat, den forsvundne far og de mystiske breve. Mary bliver genforenet med en forlængst mistet bror, og sagen er afsluttet. Historien introducerer også et væsentligt tema:den varige indvirkning af tidligere fejl på nuværende liv.