Større antagonister:
* Magneto: Den mest ikoniske X-Men-skurk, Magneto, er en kraftfuld mutant med evnen til at manipulere magnetisme. Han mener, at mutanter er mennesker overlegne og bør regere verden, ofte i konflikt med professor X's drøm om fredelig sameksistens.
* Apokalypse: En kraftfuld, gammel mutant med evnen til at absorbere andres kræfter, Apocalypse søger at rense verden og skabe en ny orden med sig selv som sin hersker.
* Sabeltand: En vild og brutal mutant med forbedrede sanser, overmenneskelig styrke og regenerative evner, Sabertooth er et ubarmhjertigt rovdyr og en svoren fjende af Wolverine.
* Mystik: Mystique er en mester i formskifte og bedrag, en dygtig spion og snigmorder, der ofte opererer i skyggen. Hun har et komplekst forhold til X-Men, nogle gange fungerer hun som en allieret og andre gange som en hensynsløs fjende.
* The Brotherhood of Mutants: En gruppe mutanter ledet af Magneto, som mener, at mennesker er fjenden, og at mutanter skal regere. Denne gruppe har inkluderet adskillige medlemmer gennem årene, inklusive Toad, Pyro og Blob.
Andre bemærkelsesværdige modstandere:
* Hr. Uhyggeligt: En genial, men hensynsløs genetiker, der er besat af at manipulere mutant evolution.
* The Juggernaut: En ustoppelig naturkraft med enorm styrke og usårlighed.
* The Sentinels: Kraftige robotter designet til at jage og ødelægge mutanter.
* The Hellfire Club: En eksklusiv og magtfuld organisation, der søger at kontrollere mutantkræfter til deres egne formål.
* William Stryker: En militærleder, der mener, at mutanter er en trussel mod menneskeheden og søger at eliminere dem.
Organisationer:
* AIM (Advanced Idea Mechanics): En videnskabelig organisation, der ofte boltrer sig i farlig teknologi og har stødt sammen med X-Men ved flere lejligheder.
* Hydra: En global terrororganisation med en historie med at søge at kontrollere mutantmagter.
* Renserne: En fanatisk gruppe mennesker, der tror, at mutanter er en plage over verden.
Det er vigtigt at bemærke, at X-Men har stået over for mange andre modstandere gennem deres lange historie, men disse er nogle af de mest bemærkelsesværdige og tilbagevendende fjender. X-Men's fjender afspejler de komplekse temaer om fordomme, frygt og kampen for ligestilling, der er vævet gennem hele franchisen.