Annable er født og opvokset i Suffern, New York. Han gik på Suffern High School, hvor han spillede basketball og baseball. Derefter gik han på Cornell University, hvor han studerede engelsk og var medlem af Cornell Big Reds basketballhold for mænd. Efter sin eksamen fra college flyttede Annable til Los Angeles for at forfølge en skuespillerkarriere.
Annable fik sin tv-debut i 2002 med en gæsterolle i sitcom Reba. Han havde derefter en tilbagevendende rolle i sæbeoperaen All My Children fra 2002 til 2003. I 2004 fik Annable sin breakout-rolle som Justin Walker i ABC-dramaet Brothers &Sisters. Showet var en kritisk og kommerciel succes, og det kørte i fem sæsoner.
Efter Brothers &Sisters sluttede, havde Annable hovedroller i det kortvarige komedie-drama What About Brian og dramaet Red Band Society. Han har også medvirket i filmene Little Black Book (2004), The Prince and Me (2004), Fired Up! (2009) og Kill Katie Malone (2010).
Annable er gift med skuespillerinden Odette Annable. Parret har et barn, en datter født i 2015.