Efter at have optrådt i adskillige piratradiostationer i sine sene teenageår, underskrev Green en pladekontrakt med The Beats i 2006 og udgav sit debut-mixtape, Lecture #1. Han steg til mainstream fremtræden efter at have støttet Lily Allen på hendes koncertturné i 2008.
Han udgav sit debutalbum, Alive Till I'm Dead, den 19. juli 2010, som debuterede som nummer to på UK Albums Chart. Albummet blev certificeret guld af British Phonographic Industry. Greens andet album, At Your Inconvenience, blev udgivet den 25. oktober 2011 og nåede også nummer to i Storbritannien. Albummet blev også certificeret som guld af BPI.
Greens tredje album, Growing Up in Public, blev udgivet den 2. september 2013 og debuterede som nummer tre på UK Albums Chart. Albummet blev certificeret sølv af BPI. I 2015 udgav Green sit fjerde album, The System Is Over. Albummet toppede som nummer 20 på UK Albums Chart.
Udover sin musikkarriere har Green også optrådt som coach i BBC-tv-showet The Voice UK og som vært på ITV2 reality-programmet Take Me Out. Han har også skrevet en bog, Professor Green:Lucky.
I 2022 afslørede Green, at han havde fået diagnosen ADHD og OCD, og at han havde kæmpet med sit mentale helbred i mange år. Han har talt åbent om sine oplevelser i et forsøg på at øge bevidstheden om psykiske problemer og hjælpe andre, der måske har det svært.
Green har også været involveret i adskillige velgørende bestræbelser. Han er ambassadør for velgørenhedsorganisationen CALM (Campaign Against Living Miserably), og han har også arbejdet med velgørenhedsorganisationerne Oxfam og Red Barnet.