Gennem serien navigerer de fire venner i forskellige personlige og sociale situationer, der fører til humoristiske misforståelser, akavede interaktioner og komiske observationer om hverdagen. Hver episode præsenterer en række indbyrdes forbundne begivenheder og gags, der udforsker kompleksiteten af venskab, forhold, arbejde og byliv.
Plotlinjerne i "Seinfeld" udspringer ofte af tilsyneladende ubetydelige eller verdslige hændelser, der udvikler sig til absurde og morsomme scenarier. Forestillingens styrke ligger i dens evne til at finde humor i dagligdagens detaljer og karakterernes ejendommeligheder og svagheder.
Selvom "Seinfeld" ikke følger en traditionel narrativ bue med en overordnet historie, har den tilbagevendende temaer og karakterudvikling gennem sine ni sæsoner. Karaktererne lærer og vokser af deres erfaringer, selvom de ofte oplever at gentage de samme fejl eller blive fanget i nye knibe.
I bund og grund er "Seinfeld" en iagttagelseskomedie, der dykker ned i forviklingerne af menneskelig adfærd, sociale interaktioner og det moderne livs idiosynkrasier. Det er et show, der er bygget på kemien i dens rollebesætning og deres evne til at skabe humor ud af de mest verdslige og uventede situationer.