* Iroquois Confederacy: Denne magtfulde alliance af indianske stammer baseret i Great Lakes-regionen udgjorde en konstant trussel mod franske bosættelser og pelshandelsruter. Iroquois var allieret med briterne og hollænderne, som forsynede dem med våben og forsyninger.
* Briterne: England og Frankrig var engageret i en langvarig rivalisering om kontrol over Nordamerika. Denne rivalisering intensiveredes under La Salles tid, hvor begge lande kæmpede om dominans i pelshandel og kontrol over vigtige vandveje.
* Hollænderne: Selvom de ikke var så magtfulde som briterne, havde hollænderne en betydelig tilstedeværelse i Nordamerika, primært i Hudson River Valley. De konkurrerede med franskmændene om kontrol over pelshandelen og strategiske placeringer.
* Spanien: Frankrig og Spanien var også rivaler om kontrol over Nordamerika. De stødte sammen om territorium i Florida, Louisiana og Mississippi River Valley.
Det er vigtigt at huske, at La Salles udforskninger og ekspeditioner primært var fokuseret på at udvide fransk indflydelse i Nordamerika, hvilket gjorde ham til et mål for disse rivaliserende magter. Han stod over for adskillige udfordringer fra irokeserne, briterne og spanierne.
For eksempel blev La Salles Fort St. Louis (bygget nær nutidens Starved Rock State Park i Illinois) angrebet og ødelagt af Iroquois. Selvom han ikke var direkte involveret i større kampe mod briterne eller spanierne, bidrog hans arbejde til de voksende spændinger mellem Frankrig og dets rivaler.