Akten indledes med Romeo og Julies hemmelige ægteskab, som er en kilde til stor glæde for de to elskende. Men deres lykke er kortvarig, da Romeo snart bliver forvist fra Verona for at have dræbt Tybalt i en kamp. Denne nyhed er ødelæggende for Juliet, som ikke kan forestille sig livet uden sin mand.
Julies fortvivlelse forværres yderligere, da hendes far, Lord Capulet, arrangerer, at hun bliver gift med Paris, en rig og magtfuld adelsmand. Juliet er forfærdet over udsigten til at gifte sig med en, hun ikke elsker, og hun beder sin far om at lade hende blive hos Romeo. Hendes far er dog uberørt, og Juliet er tvunget til at gå med til ægteskabet.
Efterhånden som Juliets bryllupsdag nærmer sig, vokser hendes følelse af anelse stærkere. Hun føler, at hendes liv er ved at komme ud af kontrol, og hun er overbevist om, at hun aldrig vil se Romeo igen. I et øjebliks desperation beslutter Juliet sig for at drikke en sovedrik, der vil få hende til at se død ud. Hun håber, at Romeo vil finde hende og redde hende, før hun bliver levende begravet.
Julies plan går dog ikke som forventet. Romeo ankommer til Verona for sent, og han finder Juliet liggende livløs i graven. I troen på, at Juliet er død, drikker Romeo et hætteglas med gift og dør. Da Juliet vågner, er hun knust over at finde Romeo død ved sin side. Hun stikker sig selv med Romeos dolk og dør.
Romeo og Julies død er kulminationen på de tragiske begivenheder, der har udspillet sig i 4. akt. Deres død er en påmindelse om skæbnens magt og kærlighedens skrøbelighed. Underteksten til 4. akt er en advarsel om, at selv de smukkeste kærlighedshistorier kan ende i tragedie.