Da Titanic forlod Southampton, England, rejste Lady Duff med sin stuepige og havde sikret sig en af de mest luksuriøse hytter, B21. Hun nød skibets overdådige omgivelser og nød festlighederne ombord.
Imidlertid ramte tragedien natten mellem den 14. og 15. april 1912, da Titanic kolliderede med et isbjerg. Lady Duff huskede, at hun fornemmede et lille stød og hørte stille hvisken blandt besætningen. På trods af de første forsikringer om, at skibet var usænkeligt, blev hun mere og mere ængstelig, efterhånden som nyheden om situationens alvor spredte sig.
Da skibet gik ned, fandt Lady Duff sig adskilt fra sin tjenestepige. I en tilstand af panik begav hun sig til det øverste dæk, hvor redningsbåde blev læsset. Hun var oprindeligt tilbageholdende med at gå om bord i en redningsbåd, da hun frygtede, at den kunne kæntre. Men en betjent fik øje på hende og beordrede hende til at gå ombord, og genkendte hende som en bemærkelsesværdig passager.
Efter lidt overtalelse gik Lady Duff ind i redningsbåd 2, og blev den sidste kvinde, der kom ind i redningsbåden, og den eneste kvinde, der blev reddet, efter at skibets stævn havde brudt vandoverfladen. I sin redningsbåd udviste hun ro og mod, hjalp med at berolige nødstedte medpassagerer og tog ansvar for at uddele tæpper for at holde andre varme.
Da hun overlevede forliset og befandt sig i en lille redningsbåd, stod Lady Duff over for udfordringer og usikre udsigter. De overlevende udholdt hårdt hav, kolde temperaturer og sult, alt imens de ventede spændt på redning. Til sidst blev de opdaget og samlet op af Cunard liner RMS Carpathia.
Lady Duff kom ud af den tragiske begivenhed med en fornyet følelse af formål og dedikation til at hjælpe andre. Hun blev aktivt involveret i velgørende arbejde og filantropiske indsatser og brugte sin indflydelse til at støtte forskellige formål. Hendes oplevelser ombord på Titanic forvandlede hendes liv og efterlod en varig indvirkning på hendes livssyn og forpligtelser.