I begyndelsen af stykket er Creon for nylig blevet hersker over Theben, efter at hans svoger, Eteocles, dræbte sin anden svoger, Polynices, i kamp. Creon har dekreteret, at Eteocles skulle begraves med æresbevisninger, mens Polynices skulle efterlades ubegravet og udsættes for elementerne som straf for hans forræderi. Antigone, søster til Eteocles og Polynices, trodser Kreons dekret og begraver Polynices. Creon opdager Antigones handling og dømmer hende til døden.
Som svar på Antigones dom, beder Haemon, Creons søn og Antigones forlovede, sin far om at skåne Antigones liv. Creon nægter, og Haemon truer med at dræbe sig selv, hvis Antigone bliver dræbt. Creon giver sig til sidst og indvilliger i at befri Antigone. Men da Creon ankommer til graven, hvor Antigone er fængslet, opdager han, at hun har hængt sig selv.
Nyheden om Antigones død ødelægger Haemon, som stikker sig selv ihjel foran Creon. Da han ser sin søns krop, bliver Creon overvældet af sorg og anger. Han indser, at han har begået en frygtelig fejl ved at dømme Antigone til døden og forbander sig selv for sine handlinger.
Eurydice er ikke til stede under disse begivenheder, men hendes sorg over hendes søns og Antigones død omtales af andre karakterer. I stykkets sidste scene erklærer Creon, at han aldrig vil blive lykkelig igen, og at han vil blive hjemsøgt af mindet om sine fejl resten af sit liv.