Castagne begyndte sin karriere hos Virton, hvor han fik sin professionelle debut i 1995. I 1997 flyttede han til Anderlecht, hvor han vandt tre belgiske Pro League-titler og to belgiske pokaler. I 2004 kom han til Milan, hvor han vandt Serie A-titlen i 2004 og UEFA Champions League i 2007.
Castagne fik sin internationale debut for Belgien i 1999. Han spillede 54 kampe for sit land og scorede fire mål. Han repræsenterede Belgien ved 2002 FIFA World Cup og 2000 UEFA European Championship.
Efter at have trukket sig tilbage fra fodbold i 2008 arbejdede Castagne som ekspert for belgisk tv og radio. Han er også en succesrig forretningsmand, der har grundlagt flere virksomheder.
I 2021 blev Castagne optaget i den belgiske fodbold Hall of Fame.