Butler blev født i Huntsville, Alabama og opvokset i Birmingham. Han begyndte sin skuespillerkarriere i begyndelsen af 1980'erne, og optrådte i små roller i film som The Right Stuff (1983) og Beverly Hills Cop (1984). Han havde også en tilbagevendende rolle i sitcom Night Court fra 1984 til 1985.
Butlers gennembrudsrolle kom i 1993, da han blev castet som Bulldog Briscoe på Frasier. Showet var en kritisk og kommerciel succes, og Butlers præstation blev rost af kritikere. Han forblev på showet i hele dens elleve sæsoner.
Ud over sit arbejde på Frasier har Butler også medvirket i film som The Sandlot (1993), Dumb and Dumber (1994) og The Drew Carey Show (1995-2004). Han har også skrevet flere bøger, herunder "Don't Quit Your Gay Job:Show Biz from a Queer Point of View" (2006) og "The Only Funny Part:True Tales of a Sitcom Dad" (2013).
Butler er åbenlyst homoseksuel og har været aktiv i LGBT-miljøet. Han har været en vokal fortaler for LGBT-rettigheder og har siddet i bestyrelsen for flere LGBT-organisationer.