Clive Staples Lewis blev født i Belfast, Irland, den 29. november 1898. Han var søn af Albert J. Lewis, en advokat, og Flora Hamilton Lewis. Lewis' mor døde, da han var ni, og hans far giftede sig igen et par år senere. Lewis havde et vanskeligt forhold til sin stedmor, hvilket fik ham til at bruge meget af sin tid på at læse og skrive.
Lewis blev uddannet på Wynyard School og Malvern College. Derefter fortsatte han med at studere ved Oxford University, hvor han fik en førsteklasses grad i engelsk litteratur. Efter endt uddannelse underviste Lewis på flere skoler, før han blev stipendiat og underviser ved Magdalen College, Oxford.
Lewis' litterære karriere begyndte i 1930'erne med udgivelsen af adskillige værker af fantasylitteratur, herunder The Pilgrim's Regress (1933), Out of the Silent Planet (1938) og Perelandra (1943). Disse værker blev efterfulgt af The Chronicles of Narnia, som begyndte med The Lion, the Witch and the Wardrobe i 1950. The Chronicles of Narnia fortæller historien om fire børn, der bliver transporteret til det magiske land Narnia, hvor de skal hjælpe Aslan, løvernes konge, besejre den onde Hvide Heks.
Udover sin fantasylitteratur skrev Lewis også meget om teologi og apologetik. Hans mest berømte faglitteratur omfatter The Screwtape Letters (1942), Mere Christianity (1952) og The Problem of Pain (1940). I disse værker argumenterer Lewis for Guds eksistens og kristendommens sandhed.
C. S. Lewis døde den 22. november 1963 i en alder af 64. Han regnes for en af de mest indflydelsesrige kristne forfattere i det 20. århundrede.