Hun begyndte at arbejde der i 1896 som en "computer" (en person, der analyserede astronomiske data), og hun fortsatte med at arbejde der i over 40 år, indtil hun gik på pension i 1940.
I løbet af sin tid på observatoriet udviklede hun Harvard Classification Scheme , et system til klassificering af stjerner baseret på deres spektraltyper. Hun katalogiserede også hundredtusindvis af stjerner og opdagede over 300 variable stjerner.