Kellys dansetræning begyndte i en alder af 14, da han meldte sig ind på en danseskole i Pittsburgh, Pennsylvania. Han studerede senere ved University of Pittsburgh og Carnegie Institute of Technology. Efter endt uddannelse arbejdede han som danser i vaudeville og på Broadway. I 1938 blev han underskrevet af Metro-Goldwyn-Mayer (MGM) og fik sin filmdebut i musicalen Rosalie (1937).
Kellys første store filmsucces kom i musicalen For Me and My Gal (1942). I denne film dansede han med Judy Garland og fremførte et mindeværdigt stepdansnummer kaldet "The Trolley Song". Kellys stjernekraft fortsatte med at stige med udgivelsen af Singin' in the Rain (1952), som anses for at være en af de største musicals nogensinde. I denne film fremførte Kelly flere ikoniske dansenumre, herunder "Singin' in the Rain", "Make 'Em Laugh" og "Good Morning".
Kelly fortsatte med at lave musikfilm gennem 1950'erne og 1960'erne. Nogle af hans mest bemærkelsesværdige film inkluderer An American in Paris (1951), The Band Wagon (1953), Brigadoon (1954) og Hello, Dolly! (1969). Udover sin filmkarriere instruerede og producerede Kelly også flere tv-shows, herunder The Gene Kelly Show (1957-1958) og Going My Way (1962-1963).
Gene Kelly var en af de mest indflydelsesrige dansere i det 20. århundrede. Han var med til at popularisere stepdans og gjorde den til en integreret del af musikfilm. Han var også en dygtig skuespiller, sanger og instruktør. Gene Kellys arv fortsætter med at inspirere dansere og filmskabere over hele verden.