I sæsonfinalen bliver George (portrætteret af T.R. Knight) kritisk såret, da en bus springer over en kantsten og rammer ham, da han er i gang med at redde en kvindes liv. Trods hans kollegers og venners indsats er Georges skader for alvorlige, og han bukker under for sine skader.
Sæsonen ser også flere store livsændrende begivenheder for de andre hovedpersoner. Meredith (Ellen Pompeo) finder ud af, at hun er gravid med Dereks (Patrick Dempsey) baby. Cristina (Sandra Oh) og Owen (Kevin McKidd) bliver gift. Izzie (Katherine Heigl) kæmper fortsat med sin kræftsygdom og beslutter sig for at forlade hospitalet og starte et nyt liv.
Endelig begynder Alex (Justin Chambers) et nyt kapitel i sit liv som pædiatrisk kirurgisk beboer.