Brunos far bliver forfremmet til kommandør af Auschwitz, og familien flytter til koncentrationslejren. Bruno er forvirret og ked af forandringerne i hans liv. Han forstår ikke, hvorfor han skal efterlade sine venner og hjemmet, og han forstår ikke, hvad der sker med folkene i koncentrationslejren.
Bruno møder Shmuel.
En dag er Bruno ved at udforske koncentrationslejrens område, da han ser en ung dreng på den anden side af hegnet. Drengen har en stribet pyjamas på, og han ser meget trist ud. Bruno begynder at tale med drengen, og de bliver venner. Shmuel fortæller Bruno om sit liv i koncentrationslejren, og Bruno begynder at forstå rædslerne ved det, der sker.
Bruno sniger sig ind i koncentrationslejren.
En dag beslutter Bruno sig for at snige sig ind i koncentrationslejren for at besøge Shmuel. Han tager et par stribet pyjamas på og sniger sig gennem hegnet. Bruno finder Shmuel og de tilbringer dagen sammen. De spiller spil, snakker og griner. Bruno indser, at selv i de mørkeste tider er der stadig håb.
Bruno og Shmuel bliver dræbt.
Dagen efter bliver Bruno og Shmuel fanget af nazisterne. De bliver taget til et værelse og får en dødelig indsprøjtning. Bruno og Shmuel dør sammen, og deres kroppe bliver brændt i krematoriet.
Drengen i den stribede pyjamas er en stærk og rørende historie om Holocaust. Det er en historie om venskab, uskyld og håbets kraft.