Sonetten indledes med, at Milton henvender sig til sin himmelske Fader og udtrykker sin taknemmelighed for de mange velsignelser, han har modtaget gennem hele sit liv, på trods af de udfordringer, han nu står over for. Han anerkender, at Gud har givet ham "himmelsk lys" i form af intellektuel og åndelig oplysning, som har gjort ham i stand til at forfølge sit poetiske kald og tjene som et kar for guddommelig inspiration.
Imidlertid beklager Milton tabet af sit fysiske syn, som han omtaler som "lysets fravær." Han anerkender de begrænsninger og ulemper, som blindhed pålægger hans daglige liv, herunder manglende evne til at læse, skrive og nyde den visuelle skønhed i verden omkring ham. Han udtrykker også sin frustration over at være ude af stand til at opfylde sit fulde potentiale som digter, og frygter, at hans blindhed kan hindre hans evne til at udtrykke sine tanker og følelser effektivt.
På trods af disse udfordringer bekræfter Milton sin tro på Guds forsyn og sin tro på, at Gud har et større formål med ham, selv i hans blindhed. Han henter trøst fra viden om, at Guds "lys indeni" stadig oplyser hans sind og hjerte, hvilket gør ham i stand til at forblive standhaftig i sin hengivenhed og fortsætte sit poetiske arbejde.
Sonetten afsluttes med Miltons erklæring om, at selvom han kan være fysisk blind, vil han fortsætte med at søge og tjene Gud med alle sine resterende sanser og evner. Han udtrykker sit håb om, at Gud vil vejlede og inspirere ham, så han kan bruge sin blindhed som en mulighed for åndelig vækst og poetisk transformation.
Overordnet set afslører "On His Blindness" Miltons dybe følelse af tab, hans kamp med de begrænsninger, hans fysiske tilstand pålægger, og hans urokkelige tro på Guds plan for hans liv. Sonetten eksemplificerer Miltons modstandskraft og beslutsomhed, såvel som hans tro på, at han selv i modgang kan finde mening, formål og poetisk inspiration.