Mewtwo kan kun findes i dybet af Cerulean Cave. Mewtwo er utrolig svær at besejre, hvis du ikke er godt forberedt. Først skal du sikre dig, at du har fanget mindst 40 Pokemon, inden du går ind i hulen. Du skal bruge flere stærke Pokémon på højt niveau for at besejre de forskellige Pokemon inde i hulen. Sørg også for at have masser af Hyper og Max Potions.
For at nå Cerulean Cave skal du først besøge Pokemon Center på rute 24 lige over Fuchsia City. Tal til kvinden, der sidder ved bordet til højre, så snart du kommer ind, og hun vil spørge, om du vil se et diasshow om huler. Svar "ja", og hun vil vise dig flere dias. Efter diasshowet vil hun give dig et bykort, der viser placeringen af Cerulean Cave. Tag dette kort og vis det til politibetjenten til venstre for midten. Efter at have vist ham dit kort, vil betjenten lade dig passere. Gå op til rute 25, som er porten over rute 24.
Surf over vandet, og du vil nå en lille ø med en anden officer siddende til venstre. Han vil ikke lade dig passere, før du har optjent otte gymnastikmærker. Efter at have opnået det 8. gym-mærke, skal du gå tilbage til rute 25. Betjenten vil bevæge sig, og du kan nu fortsætte til Cerulean Cave.
Før du går ind i Cerulean-hulen, skal du forberede dit hold. Sørg for, at du har en Pokemon, der kender Surf, og en Pokemon, der kan lære Flash (såsom en Magnezone). Når du er klar, skal du gå ind i Cerulean Cave og bruge Flash. Begynd at løbe fremad langs stien, mens du undgår de vilde Pokemon, der dukker op med jævne mellemrum. Fortsæt indtil du når en dam; brug Surf til at krydse dammen og lande langs kysten på den anden side.
Fortsæt ad denne sti, indtil du kommer til en gaffel. Tag den venstre sti og gå videre, indtil du støder på en anden gaffel med to stier. Tag den rigtige vej og fortsæt, indtil du når en anden dam. Surf i dammen og land på kysten på den anden side. Så snart du laver land, kig ned, og du vil se Mewtwo i en pit under dine fødder. Hvis du ønsker at fange Mewtwo, skal du sørge for at sænke dens HP uden at besejre den. Når dens helbred er lavt nok, kast en Ultra eller bedre bold for at fange den.
Hvis du besejrer Mewtwo, vil det være væk for altid. Mewtwo vil ikke dukke op igen i Cerulean Cave, og du kan heller ikke finde den andre steder.