Historien starter med, at Ben modtager en anelse i form af en vintage locket med en kryptisk meddelelse. Dette fører ham på et Globe-Trotting-eventyr i hele Europa, hvor han skal dechiffrere historiske artefakter og finde nøglen til frimurernes skjulte hvælving.
Undervejs får han sammen med sin partner Riley Poole og hans far, Patrick Gates, der modvilligt bliver involveret i søgningen. De står over for konstant modstand fra Ian Howe, en rivaliserende skattejæger, der søger den samme præmie, og en listig og mystisk kvinde ved navn Abigail, der hævder at have sine egne grunde til at søge skatten.
Rejsen fører dem til steder som London, Paris og den store mur i Kina, da de afslører ledetråde skjult inden for historiske dokumenter og vartegn. Filmen har et spændende højdepunkt, hvor Ben skal køre mod tiden for at finde skatten og rydde sin fars navn.
I sidste ende er "National Treasure:Book of Secrets" et sjovt, actionfyldt eventyr, der blander historisk intrige med humor og hjerte. Det fortsætter arven fra den første film, der tilbyder et fængslende mysterium, der holder seerne engagerede indtil slutningen.