Scialfa blev født i Deal, New Jersey, og opvokset i Ocean Township, New Jersey. Hun begyndte at spille guitar og skrive sange i sine tidlige teenageår, og dannede et band kaldet "The Stones" i gymnasiet. Efter sin eksamen fra gymnasiet gik Scialfa på University of Miami, hvor hun mødte Bruce Springsteen.
I 1984 sluttede Scialfa sig til E Street Band som backing vokalist og guitarist. Hun er siden blevet et fuldgyldigt medlem af bandet og bidrager til sangskrivningsprocessen. Scialfa har udgivet fire soloalbum:"Rumble Doll" (1993), "23rd Street Lullaby" (2004), "Play It as It Lays" (2007) og "Constant Craving" (2016).
Scialfa har også været involveret i flere projekter med andre kunstnere, herunder Bob Dylan, Southside Johnny and the Asbury Jukes og Nils Lofgren. Hun har også skrevet og produceret sange for en række andre kunstnere, herunder Bonnie Tyler og Keith Richards.
Scialfa er gift med Bruce Springsteen, og de har tre børn sammen. Hun fortsætter med at turnere og indspille med E Street Band og anses for at være en af de mest respekterede kvindelige musikere i musikbranchen.