* Louis CK som Louie, seriens hovedperson, en barsk og ofte frustreret arbejder.
* Pamela Adlon som Kim, Louies kone, en kærlig, men ofte irriteret kvinde.
* Fred Armisen som Eddie, Louies bedste ven, en afslappet og til tider uvidende fyr.
* Megan Mullally som Lorna, Eddies kone, en flamboyant og ofte overdreven kvinde.
Showet indeholdt også tilbagevendende gæstestjerner som:
* Jim Gaffigan som Peter, en ven af Louie, ofte forårsager problemer.
* Stephen Root som Frank, Louies far, en ofte fraværende, men velmenende mand.
* Todd Barry som Bob, en ven af Louie, kendt for sin deadpan humor.
"Lucky Louie" var kendt for sin unikke blanding af humor, funderet i virkeligheden, og for at vise hverdagens menneskers kampe og triumfer.