Kendt som "Mother of the Blues" var Rainey en af de første bluessangere, der indspillede sin musik, og hun regnes for en af de mest indflydelsesrige personer i genrens historie. Hun var også en dygtig sangskriver og pianist, og hendes musik er blevet bredt dækket og fremført af andre kunstnere.
Rainey blev født i Columbus, Georgia, og begyndte at optræde i en ung alder. Hun turnerede i vaudeville-kredsløbet i begyndelsen af 1900-tallet, og i 1923 lavede hun sine første indspilninger for pladeselskabet Paramount. Hun fortsatte med at indspille over 100 sange for Paramount, Okeh og andre labels, og hendes musik blev populær i hele USA og Europa.
I 1930'erne begyndte Raineys karriere at falde på grund af fremkomsten af nye sangere og musikindustriens skiftende smag. Hun fortsatte med at optræde indtil slutningen af 1930'erne, og hun døde af et hjerteanfald i 1939.
Raineys musik er kendetegnet ved hendes kraftfulde, grusede stemme og hendes sjælfulde, følelsesladede levering. Hun sang om en række forskellige emner, herunder kærlighed, tab og social uretfærdighed, og hendes sange afspejlede ofte afroamerikanernes kampe og oplevelser i det tidlige 20. århundrede.
Raineys musik har haft en dyb indvirkning på udviklingen af blues, og hun regnes for en af genrens vigtigste skikkelser. Hun blev optaget i Blues Hall of Fame i 1983 og National Women's Hall of Fame i 2023.