En vaudeville-artist fra en ung alder, Howard havde medvirket i flere tavse korte emner, før han slog sig sammen med ældre bror Shemp Howard og vennen Larry Fine i 1922 for at danne Three Stooges. I 1934 blev holdet signet til Columbia Pictures, hvor de opnåede international berømmelse for deres slapstick-komedierutiner.
Howard medvirkede i næsten alle Three Stooges' 190 kortfilm og 23 spillefilm, såvel som adskillige tv-optrædener og andre projekter. Han var gruppens de facto leder og straight mand, og hans varemærkebriller var en væsentlig del af hans karakters persona.
Uden for Three Stooges havde Howard en kort solokarriere i 1940'erne og begyndelsen af 1950'erne, hvor han medvirkede i flere korte emner og spillefilm. Han optrådte også flere gange i tv-shows, herunder som gæstestjerne på I Love Lucy.
I 1955 genforenede Howard sig med Shemp og Fine i Three Stooges' sidste år på Columbia Pictures, og de fortsatte med at optræde sammen indtil Shemps død i 1955. Howard og Fine fortsatte med at optræde som en duo indtil slutningen af 1960'erne, hvor deres optrædener blev sjældnere på grund af helbredsproblemer og faldende popularitet.
Howard døde af lungekræft i 1975 i en alder af 77. Han betragtes som en af de mest ikoniske komikere gennem tiderne og er sammen med Shemp og Fine anerkendt som et af de mest indflydelsesrige komikerhold i historien.