* Spilversion: Forskellige spil har forskellige chefer og sværhedsgrader.
* Spillerfærdighedsniveau: En dygtig spiller vil finde nogle chefer lettere end andre, uanset generel sværhedsgrad.
* Teamsammensætning: Dit Pokemon-holds styrker og svagheder vil drastisk påvirke, hvordan du klarer dig mod visse chefer.
Nogle chefer bliver dog konsekvent nævnt som værende særligt hårde udfordringer:
Fra hovedserien (rød, blå, redningshold osv.):
* Darkrai (Super Mystery Dungeon): Kendt for sine kraftfulde mørke-angreb og evne til at manipulere slagmarken, er Darkrai en formidabel udfordring.
* Groudon/Kyogre (Udforskere af Tid/Mørke/Himmel): Disse legendariske Pokemon er kraftfulde i deres respektive typer og kan være overvældende for uforberedte hold.
* Mewtwo (Gates to Infinity): Mewtwo er en kraftfuld synsk-type Pokemon, kendt for sin høje angrebskraft og evnen til at lære en bred vifte af bevægelser.
* Rayquaza (Super Mystery Dungeon): En kraftfuld drage/flyvende type med høj statistik og adgang til skadelige træk, Rayquaza er en hård modstander selv for erfarne spillere.
* Giratina (Super Mystery Dungeon): Denne legendariske Pokemon er kendt for sin høje statistik og adgang til skadelige træk, hvilket gør det til en udfordring for mange spillere.
Fra spin-off-spillene (Mystery Dungeon:Rescue Team DX osv.):
* Den Store Konge (Rescue Team DX): Denne chef er et kæmpe, flerhovedet udyr med kraftfulde angreb og en massiv sundhedspool, hvilket gør det til en sand test af udholdenhed.
* The Darkness (Rescue Team DX): Dette mystiske, skyggefulde væsen er en formidabel modstander, der udfordrer spillerens forståelse af spillets mekanik og kræver et velforberedt hold.
I sidste ende vil den sværeste chef for dig afhænge af din individuelle erfaring og spillestil. De ovennævnte chefer anses dog generelt for at være blandt de hårdeste i serien, og de byder på en reel udfordring for selv erfarne Pokemon Mystery Dungeon-spillere.