I filmen er Benjamin Button født i New Orleans i 1918. Han bliver forladt som baby på grund af sin usædvanlige tilstand og opdrages i et ældrehjem af Queenie, en sort kvinde, der arbejder der. Som han bliver yngre, bliver Benjamin venner med en række mennesker, inklusive en ung pige ved navn Daisy, som han møder, da han er i 80'erne. Benjamin har også et forhold til en kvinde ved navn Elizabeth Abbott, som er betydeligt ældre end ham.
Mens Benjamin ældes i omvendt rækkefølge, står han over for en række udfordringer. Han må affinde sig med sin unikke tilstand og finde en plads til sig selv i verden. Han kæmper også med tabet af sine kære, da de ældes og dør, mens han forbliver den samme. Benjamin finder til sidst fred og lykke i sit liv, på trods af de udfordringer, han står over for.
Benjamin Buttons tilstand og situation er en metafor for den menneskelige tilstand. Den udforsker temaer om aldring, dødelighed og søgen efter mening med livet. Benjamin Button er en påmindelse om, at livet er værdifuldt, og at vi bør få mest muligt ud af det, uanset hvor lang eller kort vores tid måtte være.