Når den røde død inficerer Frank, forårsager det alvorlige symptomer som feber, træthed og hallucinationer, hvilket fører til en kritisk tilstand. Det overmander hurtigt Osmosis Jones' bestræbelser på at bekæmpe det og begynder at destabilisere Franks generelle helbred.
I sidste ende kræver det en kombineret indsats fra Jones, Drix den kolde kapsel og de andre celler i Franks krop for at besejre den røde død og redde Frank fra dens dødbringende greb.