Historien foregår i Napoli og fortæller historien om to unge mænd, Ferrando og Guglielmo, som er forelsket i to søstre, Fiordiligi og Dorabella. Mændene er overbevist om, at deres elskede er trofaste, men Don Alfonso, en ældre ven, udfordrer dem til et væddemål. Han satser på, at han kan få kvinderne til at forelske sig i andre mænd.
Don Alfonsos plan går ud på at overbevise Ferrando og Guglielmo om at foregive at gå i krig. Så snart de går, introducerer han to nye mænd for kvinderne, Donati og Iocane. Mændene bejler til kvinderne, og til at begynde med gør de modstand mod deres tilnærmelser. Men som tiden går, begynder de at svækkes.
Til sidst vender Ferrando og Guglielmo tilbage fra krigen. De er chokerede og knuste over at opdage, at deres forlovede har været utro. Don Alfonso afslører dog, at det hele var et trick. Han ville vise mændene, at kvinder ikke altid er så trofaste, som de ser ud til.
Cosi fan tutte er en komisk opera, men den indeholder også elementer af tragedie. Karaktererne står over for svære valg, og de skal i sidste ende beslutte, hvad der er vigtigst for dem. Operaen er en udforskning af kærlighed, troskab og naturen af menneskelige relationer.