Født i Camden, Arkansas, udviklede Ne-Yo en kærlighed til musik i en tidlig alder og begyndte at skrive sange, da han kun var teenager. Han flyttede til Las Vegas i 2000 og begyndte at optræde på lokale klubber og talentshows. I 2003 blev han signet til det uafhængige pladeselskab Def Jam Recordings og udgav sit debutalbum, "Ne-Yo", året efter.
Albummet var en stor succes og nåede nummer et på den amerikanske Billboard 200-hitliste, og solgte over 1,5 millioner eksemplarer i USA. Albummets førende single, "So Sick", var et massivt hit og nåede nummer et på den amerikanske Billboard Hot 100-hitliste, og blev en af de bedst sælgende singler i 2005.
Ne-Yos succes fortsatte med hans andet album, "In My Own Words", som blev udgivet i 2006 og også nåede nummer et på den amerikanske Billboard 200-hitliste. Albummet indeholdt hitsinglerne "Sexy Love", "Because of You" og "Do You".
Siden da har Ne-Yo udgivet i alt seks studiealbum, som alle har nået top ti på den amerikanske Billboard 200-hitliste. Han har også skrevet og produceret sange for en række andre kunstnere, herunder Beyoncé, Rihanna, Usher og Kanye West.
Udover sin musikkarriere har Ne-Yo også medvirket i en række film og tv-shows, herunder "Stomp the Yard", "Battle:Los Angeles" og "The Wiz Live!". Han har også fungeret som dommer i musikkonkurrenceshowet "World of Dance".
Ne-Yos succes skyldes hans unikke blanding af R&B, hiphop og popmusik, samt hans sangskrivningsevner. Han er blevet rost for sin glatte vokal og smittende melodier, og hans sange er blevet coveret af kunstnere over hele verden.