Tjajkovskij døde den 6. november 1893 (25. oktober efter den gamle russiske julianske kalender) af kolera, som var et alvorligt folkesundhedsproblem dengang og kunne sprede sig hurtigt, hvis det inficerede vand indtages ubevidst. Selvom dette kan virke "usædvanligt" for mange i dag, var koleraudbrud ikke særligt ualmindeligt på det tidspunkt.
På det tidspunkt var der et udbrud af kolera i gang omkring Sankt Petersborg (det nuværende Leningrad i Rusland), hvor Tjajkovskij opholdt sig. Han pådrog sig desværre bakterien, som påvirkede hans helbred alvorligt over flere dage, hvilket i sidste ende bidrog til hans død.
For at forhindre spekulationer og kontroverser senere, erklærede diagnosen fra læger en sandsynlig infektion fra forurenet vand eller ukogt mad, som Tjajkovskij utilsigtet kunne have indtaget. Der eksisterer ingen usædvanlige teorier om hans død bortset fra hans sygdom, der fører til døden.