WC Handy blev født i Florence, Alabama, den 16. november 1873. Han begyndte at spille musik i en tidlig alder og blev tiltrukket af blues, en musikalsk form, der var populær blandt afroamerikanere i det sydlige land. Handy rejste rundt i det sydlige, optrådte med forskellige bluesbands og absorberede musikkens forskellige regionale stilarter.
I 1912 udgav Handy sin første blueskomposition, "Memphis Blues". Sangen var en stor succes og var med til at popularisere blues hos et bredere publikum. Handy fortsatte med at skrive mange andre bluesklassikere, herunder "St. Louis Blues", "Beale Street Blues" og "Yellow Dog Blues".
Udover sine kompositioner spillede Handy også en vigtig rolle i promoveringen af blues. Han organiserede og ledede det første turnerende bluesband, og han skrev også om blues i aviser og magasiner. Handys indsats var med til at bringe blues til et globalt publikum og gjorde det til en af de mest indflydelsesrige genrer inden for amerikansk musik.
WC Handy døde i New York City den 28. marts 1958. Han betragtes som en af de vigtigste skikkelser i blueshistorien, og hans musik bliver fortsat nydt af folk over hele verden.