Han tilbragte størstedelen af sin karriere hos Juventus, hvor han vandt otte Serie A-titler, fire Coppa Italia-titler og tre Supercoppa Italiana-titler. Han havde også succesrige perioder med Wolfsburg i Tyskland og Palermo i Italien.
På internationalt plan repræsenterede Barzagli Italien 73 gange og scorede et mål. Han var en del af det italienske hold, der vandt 2006 FIFA World Cup, og han repræsenterede også sit land ved 2012 UEFA European Championship og 2014 FIFA World Cup.
Efter at have trukket sig tilbage fra at spille i 2019, begyndte Barzagli at arbejde som ekspert for italiensk tv. Han er også UEFA Pro-licensindehaver og har udtrykt interesse for at træne i fremtiden.