Generel betydning
Mange mennesker tror, at nummeret handler om udnyttelse, materialisme, penge og kommodificering af musik og kunst. Teksterne antyder en fortæller, der er utilfreds med de overfladiske og kommercielle aspekter af samfundet og føler sig fanget af de forventninger og krav, der stilles til ham. Sangens gentagne omkvæd, "Sliver of silver in the sand, pick it up, pick it up," kunne repræsentere et ønske om at hente noget af værdi, men i sidste ende kun finde tomheden.
Bibelske referencer
Nogle mennesker tror, at sangen indeholder religiøs symbolik, især fra Judas' perspektiv. Åbningslyrikken "I got this feeling", kunne referere til historien om Jesus, der beder i Getsemane Have, hvor Judas ankommer med en hob soldater for at arrestere Jesus. Det nævnte "sølv" kunne referere til de tredive sølvmønter, Judas modtog for at forråde Jesus.
Personlige oplevelser
Kurt Cobain, bandets forsanger og sangskriver, hentede ofte inspiration fra sit eget liv og personlige kampe i sin musik. "Heart-Shaped Box" kan også afspejle Cobains egne erfaringer med stofmisbrug og depression, samt det pres han følte fra musikindustrien og mediernes opmærksomhed.
Fortolkningen afhænger af lytteren
Det smukke ved kunst og musik er, at fortolkningen af den er individuel og subjektiv. Det ultimative budskab i "Heart Shaped Box" er åben for fortolkning og kan variere afhængigt af den enkelte lytters perspektiv og erfaringer.