Guitar Hero III blev udgivet i 2007 og var en massiv kommerciel succes og solgte over 14 millioner eksemplarer på verdensplan. Det modtog også kritikerrost, hvor mange roste dets udvidede soundtrack, forbedrede gameplay og nye funktioner.
Guitar Hero III introducerede flere nye innovationer til serien, herunder:
- En co-op-tilstand, der tillod to spillere at slå sig sammen om den samme sang
- En "Battle Mode", der gjorde det muligt for spillere at konkurrere mod hinanden head-to-head
- Et udvidet soundtrack, der omfattede over 70 sange fra en bred vifte af genrer
- En ny gameplay-tilstand kaldet "Expert+", der udfordrede spillere med endnu sværere notediagrammer
Guitar Hero III anses af mange for at være det bedste spil i serien, og det satte standarden for fremtidige Guitar Hero-spil.