1. Klaver: Ray Charles selv spiller klaver gennem hele sangen og sørger for hovedmelodien og akkorderne. Hans karakteristiske klaverspillestil, præget af sjælfuld improvisation og rytmisk synkopering, er et af højdepunkterne på nummeret.
2. Elektrisk bas: En elektrisk basguitar giver low-end groove og rytmesektion sammen med trommerne.
3. Trommer: Et trommesæt, inklusive lilletromme, stortromme, bækkener og hi-hatte, leverer det rytmiske fundament og holder sangen i gang.
4. Trompet: En trompet bruges til sangens ikoniske hornriff, som introducerer sangen og går igen hele vejen igennem.
5. Saxofon: En saxofon tilføjer lag af sjælfuld harmoni og fylder under korsektionerne.
6. Guitar: En guitar, sandsynligvis en elektrisk guitar, spiller en birolle og giver subtile akkorder og fyld, der komplementerer klaveret.
Disse instrumenter, når de kombineres, skaber det dynamiske og energiske arrangement af "Hit the Road Jack", der blander jazz, blues og R&B-påvirkninger, der gjorde det til et tidløst hit i Ray Charles' karriere.