De har været involveret i en langvarig fejde, der har omfattet diss-spor, offentlige udtalelser og juridiske tvister. Fejden begyndte i 2001, da 50 Cent kom med nedsættende bemærkninger om Jay-Z's tøjlinje, Rocawear. Jay-Z svarede med diss-nummeret "Takeover" på hans 2001-album The Blueprint. Fejden fortsatte med, at 50 Cent udgav flere diss-numre og kom med offentlige udtalelser om Jay-Z. I 2004 eskalerede fejden, da 50 Cents G-Unit Records anlagde en retssag mod Jay-Z's Rocawear for angiveligt at have stjålet tøjdesign. Retssagen blev til sidst afgjort uden for retten. I 2005 udgav 50 Cent diss-nummeret "Piggy Bank" på hans album The Massacre. Nummeret indeholdt tekster, der ikke respekterede Jay-Z's kone, Beyonce. Jay-Z svarede ved ikke at nævne 50 Cents navn i nogen af hans sange, interviews eller offentlige optrædener. Fejden har fortsat gennem årene, hvor 50 Cent har givet offentlige udtalelser om Jay-Z, mens Jay-Z for det meste har ignoreret ham.