Three 6 Mafia blev dannet i 1991 af DJ Paul og Juicy J. Gruppens tidlige musik blev udgivet på deres eget label, Hypnotize Minds Records, og skaffede dem en følge i den underjordiske hiphop-scene. Gruppens store debutalbum, Mystic Stylez, blev udgivet i 1995 og indeholdt hitsinglerne "Da Summa" og "Tear Da Club Up".
Gruppens andet album, Chapter 1:The End, blev udgivet i 1996 og indeholdt hitsinglerne "N 2 Gether Now" og "Late Nite Tip". Three 6 Mafias tredje album, Underground Vol. 1, blev udgivet i 2001 og indeholdt hitsinglen "Sippin' on Some Syrup".
I 2003 vandt Three 6 Mafia en Oscar for bedste originale sang for deres sang "It's Hard Out Here for a Pimp", som var med i filmen Hustle &Flow. Gruppen har udgivet adskillige andre album siden da, inklusive Most Known Unknown (2005), Last 2 Walk (2008) og Laws of Power (2012).
Three 6 Mafia er blevet rost for sin innovative og indflydelsesrige lyd. Gruppen har været med til at popularisere horrorcore og har haft en betydelig indflydelse på Memphis rapscene. Gruppen har også været kontroversiel for sine tekster, som er blevet kritiseret for deres vold og kvindehad.