McDonald blev født den 7. juli 1970 i Berlin, Tyskland. Hun begyndte at synge i en tidlig alder og tog formelle stemmeundervisning, mens hun stadig gik i skole. Hun dimitterede fra State University of New York ved Purchase i 1993 med en grad i musikteater.
Efter sin eksamen fortsatte McDonald med at spille hovedrollen i flere Broadway-musicals. Hun vandt sin første Tony Award i 1995 for sin præstation i "Master Class". Hun har siden vundet yderligere seks Tony Awards, herunder én for sin optræden i "Ragtime" i 1998 og én for sin optræden i "Lady Day at Emerson's Bar &Grill" i 2014.
McDonald har også vundet to Emmy-priser for sit arbejde på tv. Hun vandt sin første Emmy i 2003 for sin præstation i PBS-miniserien "The Book of Mormon". Hun vandt sin anden Emmy i 2015 for sin præstation i ABC-miniserien "The Sound of Music Live!".
McDonald har også udgivet seks soloalbums. Hendes første album, "New York Jazz", blev udgivet i 2000. Hendes seneste album, "How Glory Goes", blev udgivet i 2018.
McDonald er modtager af adskillige priser og udmærkelser, herunder MacArthur Foundation Fellowship, National Medal of Arts og Grammy Lifetime Achievement Award. Hun er også medlem af American Theatre Hall of Fame.