Mississippi er fødestedet for blues, en musikgenre, der opstod i afroamerikanske samfund i det dybe sydlige USA. Blues er karakteriseret ved dens brug af specifikke akkordforløb, improvisation og tekster, der ofte udtrykker personlige vanskeligheder og sociale kommentarer. Mississippi har produceret nogle af de mest indflydelsesrige bluesmusikere i historien, herunder B.B. King, Robert Johnson og Muddy Waters. Blues har også haft en betydelig indflydelse på andre musikgenrer, såsom jazz, rock and roll og hiphop.