I begyndelsen af romanen løber hovedpersonerne, Claudia og Jamie Kincaid, hjemmefra og beslutter sig for at bo på museet. I færd med at udforske museet falder de over fru Frankweilers hemmelige opholdsrum. Fru Frankweiler er en venlig og excentrisk ældre kvinde, og hun lader Claudia og Jamie bo hos hende på museet.
Efterhånden som romanen skrider frem, afsløres det, at fru Frankweiler har en dyb kærlighed og forbindelse til museet. Hun har boet der i hemmelighed i årevis, og hun kender alle afkroge af stedet. Hun er også en dygtig kunstner, og hun skaber smukke skulpturer og malerier, som hun gemmer på hele museet.
Gennem sit forhold til Claudia og Jamie er fru Frankweiler i stand til at dele sin kærlighed til museet med andre. Hun lærer dem om museets historie og kunst, og hun hjælper dem med at værdsætte skønheden og vidunderet i verden omkring dem.
Til sidst bliver fru Frankweilers hemmelighed opdaget, men hun får lov til at fortsætte med at bo på museet. Hun bliver et elsket medlem af museumssamfundet, og hun fortsætter med at dele sin kærlighed til kunst og skønhed med andre.
Forbindelsen mellem museum og fru Basil E. Frankweiler er et centralt tema i romanen, og det fremhæver kunstens og kulturens betydning i vores liv.