For at opretholde energiforsyningen søger virksomheden bag Monstropolis efter en måde at udvinde latter i stedet for skrig fra børnene.
Sulley og Mike begiver sig sammen med deres kolleger, herunder Randall Boggs, Celia Mae og Roz, ud på en rejse for at lære, hvordan man får børn til at grine og tilpasse sig Monstropolis' verden i forandring.