I løbet af 1970'erne fik Newton-John succes som country-pop-sanger og scorede top-10 hits som "If You Love Me (Let Me Know)", "Have You Never Been Mellow" og "Please Mr. Please" . Hendes karriere fik et stort løft i 1978 med udgivelsen af musicalfilmen _Grease_, hvor hun medvirkede sammen med John Travolta. Filmens soundtrack blev et af de bedst sælgende albums gennem tiderne, og Newton-Johns indspilning af titelnummeret blev en af tidens mest ikoniske popsange.
I begyndelsen af 1980'erne fortsatte Newton-John med at udgive hitsange, herunder "Heart Attack", "Physical" og "Make a Move on Me". Hun medvirkede også i en række film i denne periode, herunder _Xanadu_ (1980), _Two of a Kind_ (1983) og _It's My Party_ (1996).
I slutningen af 1980'erne begyndte Newton-Johns karriere at falde. Hun blev diagnosticeret med brystkræft i 1992 og gennemgik behandling. I årene efter fortsatte hun med at udgive musik og optræde live. I 2002 medvirkede hun i Broadway-produktionen af musicalen _Xanadu_.
I de senere år er Newton-John blevet en fortaler for brystkræftbevidsthed. Hun har etableret Olivia Newton-John Cancer and Wellness Center i Melbourne, Australien, og hun har skrevet flere bøger om sine oplevelser med kræft.
Newton-John er også blevet anerkendt for sit arbejde som humanitær. I 1990 blev hun udnævnt til Goodwill-ambassadør for De Forenede Nationers Miljøprogram (UNEP). Hun har også været involveret i flere andre velgørende organisationer, herunder Make-A-Wish Foundation og Starlight Foundation.
Newton-John er en af de mest succesrige kvindelige kunstnere gennem tiderne. Hun har solgt mere end 100 millioner plader verden over og har vundet adskillige priser. Hun er også en brystkræftoverlever og en fortaler for brystkræftbevidsthed.