Johnny Depp som kaptajn Jack Sparrow:Depp gentager sin ikoniske rolle som den vittige, snu og karismatiske pirat Jack Sparrow, der begiver sig ud på et nyt eventyr for at finde den legendariske Fountain of Youth.
Penelope Cruz som Angelica Teach:Cruz portrætterer Angelica, en smuk og farlig pirat, der krydser veje med Jack Sparrow. Hun afsløres som datter af den berygtede pirat Sortskæg.
Ian McShane som Blackbeard:McShane spiller kaptajn Edward Teach, også kendt som Blackbeard, en af de mest formidable og frygtede pirater nogensinde. Han er filmens hovedantagonist og søger Ungdommens Kilde for at opnå udødelighed.
Geoffrey Rush som kaptajn Hector Barbossa:Rush vender tilbage som Hector Barbossa, den tidligere piratkaptajn, der blev kaptajn. Han slutter sig til Jack Sparrows søgen efter Ungdommens Fountain og søger forløsning for sine tidligere ugerninger.
Kevin McNally som Joshamee Gibbs:McNally gentager sin rolle som Joshamee Gibbs, Jack Sparrows loyale førstestyrmand og fortrolige. Han ledsager Sparrow på hans rejse for at finde Ungdommens Fountain.
Sam Claflin som Philip Swift:Claflin portrætterer Philip Swift, en ung missionær og kartograf, der slår sig sammen med Jack Sparrow. Han leder efter Ungdommens Kilde for at helbrede sin fars sygdom.
Àstrid Bergès-Frisbey som Syrena:Bergès-Frisbey spiller Syrena, en mystisk havfrue, der bliver viklet ind i Jack Sparrows eventyr. Hun besidder værdifuld viden om Ungdommens Kilde.
Richard Griffiths som Kong George II:Griffiths optræder som Kong George II af Storbritannien, der sender en flådeekspedition ledet af kaptajn Hector Barbossa for at finde Ungdommens Fountain, før spanierne kan gøre krav på den.
Ud over disse hovedroller har filmen flere andre bemærkelsesværdige skuespillere i biroller, inklusive Judi Dench som den gådefulde voodoo-præstinde Madame Jollywood og Keith Richards, der optræder som Jack Sparrows far, Captain Teague.