Milonakis' unikke komedier er kendetegnet ved hans deadpan levering, akavede sociale interaktioner og selvironisk humor. Han fremstiller ofte sig selv som en naiv og barnlig karakter, og hans videoer involverer ofte, at han interagerer med intetanende fremmede i offentlige omgivelser.
Milonakis' internetberømmelse førte til muligheder i underholdningsindustrien, herunder optrædener i film som "Waiting..." (2005), "The Adventures of Ford Fairlane" (2017) og "The Ridiculous 6" (2015). Han optrådte også i tv-shows som "Jimmy Kimmel Live!" (2005-2007), "Crank Yankers" (2005) og "The Andy Milonakis Show" (2005-2006).
Milonakis' online tilstedeværelse er fortsat en væsentlig del af hans karriere. Han har over 2 millioner abonnenter på YouTube, og hans videoer er blevet set over 2 milliarder gange. I 2018 lancerede han en podcast kaldet "The Andy Milonakis Podcast", hvor han interviewer berømtheder og diskuterer en række forskellige emner.
Gennem hele sin karriere har Milonakis stået over for nogle kontroverser for sin edgy og ofte stødende humor. Han har dog også fået en loyal tilhængerskare, der sætter pris på hans unikke stil med komedie. Milonakis' berømmelse på internettet og vellykkede overgang til mainstream underholdning har gjort ham til en bemærkelsesværdig figur i komediens verden.