Digtet begynder med, at Dante befinder sig fortabt i en mørk skov, efter at have forvildet sig fra den "sande vej". Han møder Virgil, som fortæller ham, at han er blevet sendt af Beatrice, en kvinde Dante elsker, for at guide ham gennem livet efter døden.
Virgil og Dante rejser gennem Helvedes ni cirkler, som hver især er beboet af forskellige typer syndere. Cirklerne er indrettet efter syndernes alvor, hvor de værste synder straffes i den dybeste cirkel.
Synderne i helvede bliver straffet på forskellige måder, hver straf er passende for deres forbrydelser. For eksempel bliver de lystne blæst rundt af en voldsom vind, de frådsende tvinges til at spise snavs, og kætterne bliver brændt på bålet.
Dante og Virgil når til sidst bunden af Helvede, hvor de finder Satan selv. Satan er fængslet i en frossen sø, og hans tre hoveder gnaver på ligene af tre forrædere.
Dante og Virgil stiger derefter op fra helvede og rejser til skærsilden, hvor sjæle bliver renset for deres synder for at komme ind i himlen.
Dantes Inferno er et kraftfuldt og bevægende digt, der er blevet rost for sin skønhed, sin moralske indsigt og sit livlige billedsprog. Det er blevet oversat til mange sprog og er blevet tilpasset til adskillige kunstværker, musik og film.