Desmond blev født i San Francisco, Californien, og begyndte at spille klarinet i en alder af 13. Han skiftede til saxofon i gymnasiet og spillede i flere bands, før han sluttede sig til Brubecks kvartet i 1951.
Med Brubeck Quartet indspillede Desmond nogle af de mest populære og succesrige jazzalbums i 1950'erne og 1960'erne, herunder "Time Out" (1959), som indeholdt Desmonds komposition "Take Five".
Desmond forlod Brubeck-kvartetten i 1967 og indspillede adskillige albums som leder før sin død i 1977.
Desmond var kendt for sin seje og underspillede spillestil, som ofte blev sammenlignet med Stan Getz. Han var også en begavet komponist og skrev mange af Brubeck-kvartettens mest populære sange, herunder "Take Five", "Blue Rondo a la Turk" og "Unsquare Dance".
Desmond blev optaget i Down Beat Jazz Hall of Fame i 1991.