Benesch var en pioner i studiet af de molekylære mekanismer for neuronal genregulering og deres involvering i neurodegenerative lidelser såsom Alzheimers og Huntingtons sygdom. Hendes forskning fokuserede på genekspression i hjernen og specifikke proteiners rolle i nervesystemets udvikling og funktion. Hun var især interesseret i at forstå det molekylære grundlag for hukommelse og læring, og hvordan hjernen regulerer ekspressionen af gener som reaktion på miljøstimuli.
Hun skrev over 250 videnskabelige artikler og var redaktør af adskillige bøger og tidsskrifter, herunder Annual Review of Neuroscience og Journal of Molecular Neuroscience. Hun tjente også i redaktionen af flere andre tidsskrifter, herunder Nature, Science og Cell.
Hun modtog adskillige priser og hædersbevisninger for sin forskning, herunder Emil von Behring-prisen i 1978, Humboldt-prisen i 2004 og Storkorset af Forbundsrepublikken Tysklands fortjenstorden i 2008. Hun var medlem af Berlin. -Brandenburg Academy of Sciences, det tyske nationale videnskabsakademi Leopoldina og det amerikanske nationale videnskabsakademi.
Benesch blev bredt betragtet som en af de mest indflydelsesrige neurovidenskabsmænd i sin tid, og hendes arbejde har haft en varig indvirkning på området. Hun var en inspirerende mentor for mange unge videnskabsmænd, og hun vil blive husket for sin dedikation til videnskab, sin passion for forskning og sit urokkelige engagement i at forstå hjernens mysterier.