Moriarty introduceres første gang i historien "The Adventure of the Final Problem", hvor han bliver afsløret som den kriminelle hjerne bag et komplekst net af forbrydelser, som Holmes har efterforsket. Moriarty beskrives som en "kriminalitetens Napoleon", og hans kriminelle organisation strækker sig over hele Europa. Han bruger sin intelligens og kriminelle netværk til at begå forskellige forbrydelser, herunder mord, bedrageri og afpresning.
Holmes konfronterer Moriarty i et dramatisk opgør ved Reichenbach-vandfaldet, hvor de begge tilsyneladende falder i døden. Imidlertid afsløres det senere, at Holmes overlevede, og Moriartys lig bliver aldrig fundet, hvilket efterlader muligheden for hans tilbagevenden åben.
I efterfølgende Sherlock Holmes-historier er Moriarty nævnt eller omtalt som indbegrebet af ondskab og kriminelt geni. Han betragtes som Holmes største modstander, og hans planer og planer udgør betydelige udfordringer for Holmes' detektivevner.