*Melinda Gordon (Jennifer Love Hewitt)* driver en antikvitetsbutik i den fiktive by Grandview og har evnen til at kommunikere med de døde. Hun hjælper dem med at løse uafsluttede sager, så de kan komme videre til livet efter døden.
I begyndelsen af serien er Melinda forlovet med *Jim Clancy (David Conrad)*. Men deres forhold er anstrengt af Melindas hemmelighed. Jim lærer til sidst om Melindas evner og støtter hende i hendes arbejde.
Melindas bedste ven, *Andrea Marino (Aisha Tyler)*, er en advokat, der hjælper Melinda med hendes sager. Andrea er i starten skeptisk over for Melindas evner, men kommer til sidst til at tro på hende.
Melindas arbejde bringer hende i kontakt med mange forskellige mennesker, både levende og døde. Hun hjælper folk med at løse en lang række problemer, herunder mord, selvmord og børnemishandling.
Ghost Whisperer er et hjertevarmt og spændingsfyldt drama, der udforsker kærlighedens kraft og vigtigheden af at hjælpe andre.